血液生态研究可解析系统性疾病

　　近日，中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)教授程涛和研究员王洪应邀在《科学中国·生命科学》上发表观点论文，系统阐释了“血液生态”这一概念，并深入探讨了血液生态研究新范式在系统性疾病研究中的应用前景。

　　什么是血液生态?为何要提出血液生态这个概念?它有哪些应用前景?记者采访了有关专家。

　　研究疾病避免“盲人摸象”

　　了解血液生态之前，得先搞清楚血液本身。

　　血液流经全身，与各组织器官中数以万亿计的细胞时刻进行着能量物质交换，被视为临床审视健康与疾病状态最为重要的窗口。血液中富含大量细胞成分和非细胞成分，包括T细胞、B细胞、NK细胞等免疫细胞，以及红细胞、血小板、造血干细胞等细胞成分，还有趋化因子、细胞因子及代谢成分等血浆中的各种蛋白质。

　　“血液中的细胞和非细胞成分彼此间密切互作，相互调控，形成复杂的生态调控网络，以维持机体的生理平衡。血液生态描述的就是血液中这些互相作用的现象。”王洪介绍，“血液生态研究就是解析血液中的生物学成分以及成分之间互作关系的研究，是一种新的研究范式。”

　　血液生态概念的提出，很大程度上受到环境生态概念的影响。众所周知，环境生态需要维持一种平衡。这种平衡一旦被打破，就可能引发自然灾害等严重后果。与之相似，血液生态中的细胞成分和非细胞成分在正常生理情况下，也维持着一种平衡。一旦这种平衡被破坏，往往会导致疾病的发生。

　　一个典型案例就是异基因造血干细胞移植。将健康供者的造血干细胞注入受者体内，这个过程其实就是重塑受者血液生态的过程。“由于供者的血液与受者不同，所以造血干细胞移植容易引起移植物抗宿主病或感染，甚至会诱发死亡。这就是血液生态平衡被严重破坏导致的。”王洪解释。

　　传统研究思维习惯于从一个“点”出发研究疾病，比如仅聚焦某个基因、某个蛋白或某个代谢物等开展研究。“我们如果要研究T细胞，就会假设T细胞在引发移植物抗宿主病中起重要作用;如果研究其他细胞，则会假设其他细胞在疾病机制中占主导作用。这就像‘盲人摸象’，只能看到局部的一个点。”王洪说，这种研究视角容易导致偏向性，不利于全面认识疾病。

　　血液生态研究范式主张从整个“面”出发研究疾病。它体现的是系统性思维，强调组成血液生态各个要素的关联性、动态性、整体性，能同时从分子层面和成分层面对一个疾病进行全面解析，进而“揪出”破坏血液生态平衡的“捣蛋鬼”。“我们不预设血液系统中哪个要素重要，而是先把血液中的各个成分都解析出来，然后对比生理情况和病理情况，看看哪一个要素遭到了破坏。这些要素可能就是引起疾病的重要因素。”王洪说。

　　生物信息学方法提供“利器”

　　血液生态所倡导的系统性理念由来已久。王洪介绍，在没有提出血液生态概念之前，生物学家就已经意识到，人体是非常复杂的生物系统，各种疾病的产生并不是单个因素驱动，而是多种因素共同作用诱发的结果。

　　在这种系统性思维引导下，程涛带领团队开展了细胞生态研究。“单细胞测序技术的发展和应用，帮助我们解析血液中细胞成分及各细胞成分之间的相互作用，革新了我们对血液中各个细胞之间作用机制的认识。”程涛说。

　　随着技术进一步发展，对非细胞成分及其相互作用的解析也逐渐成为可能。王洪介绍，最近十几年来，各种生物医学前沿技术取得重大突破，特别是质谱技术等各类组学技术的应用，让他们得以高效地大规模解析血液中的蛋白成分和代谢成分。

　　工欲善其事，必先利其器。随着深度学习、大模型等生物信息学方法日趋成熟，血液生态研究者拥有了同时解析细胞和非细胞成分的有力“武器”。王洪解释道：“利用生物信息学方法，我们仿佛拥有了‘上帝视角’，能够全面观察血液生态。每个细胞和非细胞成分就像是生活在大地上的独立个体，我们能够观察它们相互交流的动态和模式。这种视角有利于我们全面地认识血液系统，并研究它对机体产生的影响。”

　　新概念由此应运而生。2017年，程涛率先倡议启动血细胞分子图谱研究计划，这标志着血液生态研究的开启。2020年，在国家自然科学基金委员会主办的第272期“双清论坛”上，程涛首次公开提出血液生态的理念，并于2021年在《中华血液学杂志》上阐释了相关理念。

　　一手高举理念大旗，一手紧握技术利器，血液生态研究者不断开疆拓土。

　　有望挖掘未知诊疗靶点

　　血液生态研究有望解决哪些临床问题?“研究团队目前比较关注的是造血干细胞移植领域。我们将利用血液生态研究这一范式，解决造血干细胞移植机理、诊断、治疗方面的临床问题。”王洪透露，目前团队在移植物抗宿主病研究方面已取得一些可喜的成果。如果能精准锁定移植物抗宿主病的生物标志物及治疗靶点，就可以基于这些标志物开发检测试剂盒，预测哪些接受造血干细胞移植的患者可能会发生移植物抗宿主病，从而提前干预。同时，他们还将基于新靶点开发精准治疗方案。

　　“不仅是血液病，血液生态研究还可以用于各种系统性疾病的机制研究、诊断分析以及治疗方案。比如肿瘤、免疫性疾病等，都可以纳入血液生态研究范畴。”程涛说。

　　从疾病的机制分析，到提供诊断方法，从治疗方案设计，到不良临床事件预测，血液生态分析都能贡献一份力量。王洪介绍，以非细胞成分解析为例，目前，临床上用于疾病诊断的生物学指标大部分都是非细胞成分，比如血浆中的蛋白质标志物或代谢成分。在血液生态研究的引导下，如果能在非细胞解析方面取得重大突破，临床上那些目前没有精准诊断指标的疾病，可能就会有对应的指标。

　　“这意味着很多疾病有望早期被诊断出来，有助于人们找到精准的治疗靶点。”王洪说，“比如艾滋病、乙肝等还没有特效药的疾病，有望通过血液生态研究找到精准干预靶点。”

　　目前，国内外已经有不少团队利用血液生态研究新范式挖掘和研究不同的生物学问题。程涛认为，血液生态提出以系统观念认识各种疾病，对全面解析病理机制、精准挖掘诊疗靶点具有重要意义。

　　与此同时，开展血液生态研究仍存在局限。王洪坦言，因为需要解析大量血液成分，目前血液生态研究成本还比较高。一般的研究平台如果缺乏相应的前沿技术和资源，开展这项研究工作就存在一定难度。

　　下一步，中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)将围绕血液生态研究部署两方面工作。“一方面我们要在技术上继续攻关，降低解析血液生态的成本，同时要开发出更先进的技术，提高解析效率。另一方面是要推动研究范式在其他系统疾病中应用，运用取得的成果改善相关疾病的临床诊断和治疗手段。”程涛说。